Fecha de publicación: 01 de Abril de 2010

Osteopetrosis maligna autosomico recesiva

EVOLUCION FINAL: los signos y síntomas del paciente son propios de osteopetrosis "maligna" autosómica recesiva, diagnóstico con el que fue derivado a un Centro de referencia para la realización de un transplante alogénico de médula ósea. Este se llevó a cabo cuando contaba con 2 años y 4 meses de edad siguiéndose de un periodo de mejoría que no podemos concretar pues la familia no acudió a revisión alguna durante más de 12 años A posteriori hemos conocido que luego comenzó a presentar infecciones respiratorias de repetición,  sufrió una peritonitis secundaria a perforación intestinal en 2005, insuficiencia respiratoria crónica con necesidad de ventilación mecánica invasiva domiciliaria por traqueotomía desde 2005, neumonía en 2006. fibrotórax izquierdo de origen incierto e hipertensión pulmonar, falleciendo a los 22 años de edad por insuficiencia cardiorrespiratoria.

La Osteopetrosis comprende un grupo de trastornos, heterogéneos tanto clínica como genéticamente, que tienen como marca identitaria el incremento de la densidad ósea al examen radiográfico.
Su incidencia es difícil de precisar y difiere según la modalidad.
La clínica es igualmente muy distinta describiéndose formas severas de comienzo precoz (con sus variantes), formas intermedias y formas de comienzo tardío.

Aspectos generales
1. Osteopetrosis autosómica recesiva (OAR). Forma maligna

Incidencia 1/250.000 recién nacidos.
Herencia autosómica recesiva (AR).
Presentación precoz en el periodo neonatal o de lactante.
Manifestaciones clínicas: Incremento de la densidad ósea con un grado variable de esclerosis focal o difusa, defectos metafisarios, fracturas patológicos, tendencia a la osteomielitis, estatura corta, megacefalia, hidrocefalia, compresión de los N craneales (II, VII, VIII), protusión ocular o estrabismo, defectos en la dentición, dificultad respiratoria alta (a veces atresia de coanas), hipocalcemia (riesgo de convulsiones tetánicas), pancitopenia que puede ser mortal, infecciones recurrentes (defecto en la generación de superóxido por los leucocitos en sangre periférica) y hepatoesplenomegalia (hematopoyesis extramedular).
Se consideran variantes de la OAR:

- OAR neuropática: similar a la clásica pero con neurodegeneración primaria incluyendo atrofia retiniana.
- OAR con Acidosis tubular renal: retraso del crecimiento, calcificación intracraneal, compresión de los pares craneales, siendo rara en estos casos la afectación de la médula ósea.

2. Osteopetrosis intermedia:

Además de las manifestaciones esqueléticas comunes puede presentar anemia y hepatoesplenomegalia por hematopoyesis extramedular. Ocasionalmente se ha descrito compresión del N óptico. La severidad de los casos puede considerarse leve o moderada.

3. Osteopetrosis autosómica dominante (OAD). Enfermedad de Albers-Schönberg:

Incidencia 1/100.000
Herencia autosómica dominante (AD).
Comienzo tardío: niño mayor y adolescente.
El fallo medular es moderado.
Las manifestaciones esqueléticas son similares a las del grupo. Puede desarrollar compresión de los nervios craneales, osteomielitis y tendencia a las fracturas óseas. Aunque generalmente la afectación es considerada leve o moderada ocasionalmente las manifestaciones son severas.

4. Osteopetrosis ligada al cromosoma X (OLEDAID)

En esta entidad la displasia ósea se describe asociada a linfedema, displasia ectodérmica anhidrótica e inmunodeficiencia. Se trata de formas clínicamente severas.

Genética y patogenia de las Osteopetrosis.
Esencialmente se trata de un fallo en el desarrollo o bien en la función de los osteoclastos. La mutación de al menos 10 genes explican el 70% de los casos. Las modalidades de herencia se deducen de la clasificación anterior.
- En los casos de OAR y en la O intermedias existe un 25% de riesgo de recurrencia en futuras gestaciones si los padres portan el gen patológico.
- En los casos de O ligada al cromosoma X si la madre del probando es la portadora del gen, el 50% de las gestaciones de varones resultaran afectada.
- En Las OAD el 50% 5 de las gestaciones resultaran afectadas si uno de los padres es portador.
Se sobreentiende la importancia del consejo genético dado el diferente riesgo de transmisión y la distinta severidad de los cuadros ligados precisamente a las diversas mutaciones.

Diagnóstico
Depende esencialmente de los hallazgos radiográficos que comprenden:

• Esclerosis difusa afectando al cráneo, vértebras y pelvis.
• Deformidades metafisarias de los huesos largos (deformidad en frasco de Erlenmeyer) y bandas de radiolucencia.
• Apariencia de “hueso dentro de hueso” particularmente evidentes en vértebras y falanges.
• Esclerosis focal de la base del cráneo, vértebras, pelvis.
• En las formas severas de OAR incluso la radiografía fetal puede detectar el trastorno intraútero.

En ausencia de estas típicas alteraciones radiográficas pueden resultar orientadores para el diagnóstico de la OAD el hallazgo de una elevación de la concentración de la isoenzima BB creatinquinasa y la fosfatasa ácida trartrato resistente.
Por otra parte, datos clínicos tales como la edad de comienzo, patrón de herencia o asociación a trastornos tales como neurodegeneración, retraso mental, afectación cutánea y del sistema inmune o nefropatía, pueden ser decisivos para reconocer los diferentes subtipos de Osteopetrosis.

De gran importancia a efectos de la toma de decisiones en el terreno reproductivo es la posibilidad de un diagnóstico pre-implantación o prenatal. Esto es teóricamente posible en las familias en que es conocido el antecedente de la enfermedad y la mutación genética que la provoca. En ausencia de este dato la radiografía fetal también puede ser diagnóstica en casos severos de OAR.
Si los padres deciden proseguir la gestación debería planificarse un transplante de médula ósea en el lactante dentro de los 3 primeros meses de vida (esto, lógicamente, para las formas susceptibles de recibir dicho tratamiento: formas severas de OAR).

Diagnóstico diferencial
Es necesario distinguir a la esclerosis primaria de los huesos propia de la OP del gran número de esclerosis secundarias. A este segundo grupo pertenecen.

• Fluorosis.
• Intoxicación de berilio, plomo y bismuto.
• Mielofibrosis.
• Forma esclerosante de le enfermedad de Paget.
• Procesos neoplásicos.
  

Tratamiento
Fundamentalmente sintomático aunque el transplante de células madre hematopoyéticas debe emplearse en las formas más severas asociados a fallo de la médula ósea como la mejor opción para conseguir una supervivencia a largo plazo. La base teórica de esta modalidad terapéutica reside en el hecho conocido de que los osteoclastos derivan de los precursores de la médula ósea.
El Interferón gamma 1b (estimulación de la producción de superóxido) puede ser útil en las variantes de Osteopetrosis que es improbable que se beneficien del transplante y también como terapia puente hasta realizar dicho transplante en las formas susceptibles de recibirlos.
Se .ha ensayado la estimulación de los osteoclastos con restricción de calcio, calcitrol, esteroides y PTH.

Pronóstico
La formas severas se asocian a una importante reducción de las expectativas de vida falleciendo la mayoría de los no tratados en la primera década como consecuencia fundamentalmente del fallo medular y las infecciones. Las perspectivas de vida para las formas de adulto es normal.

BIBLIOGRAFIA

1. Cruz M, Bosch J. Osteopetrosis. En Atlas de Síndromes pediátricos. Espaxs Publicaciones Médicas, Barcelona 1998, p 368-9.
   Instructivo como todos los capítulos del libro e ideal para una primera aproximación al tema. Ver la tabla de diagnóstico diferencial.
2. Maroteaux P. L´ostéopétrose (Maladie de Albers-Schönberg). En Maladies osseuses de l´enfant. Flammarion Mediiene-Sciences. Chevilly-Laure 1982, pp138-143.
   Texto antiguo pero muy descriptivo como todo lo francés y en el que se razona (esto va por Guillermo) que “las osteomielitis afectan electivamente al maxilar inferior y son secundarias a las infecciones dentarias vecinas”, y que, por su parte, “las osteonecrosis del mismo se explican por compresiones en los canales dentarios estrechados”.
3. Stark Z, Savarirayan. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009;4:5.
   Esta excelente revisión permite obviar la amplísima bibliografía existente sobre el tema y también está disponible en http://www.ojrd.com/content/4/1/5. No dejar de consultar la tabla 1 (clasificación de las diversas patologías que cursan con Osteopetrosis modificada del consenso “ Nosology and Classification of Genetic Skeletal disorders”) y la tabla 2 (clínica, tratamiento pronóstico y riesgo de recurrencia de los principales tipo de Osteopetrosis). También la patogenia y el esquema que la ilustra.
4. Steward CG. Hematopoietic stem cell transplantation for Osteopetrosis. Pediatr Clin N Am 2010;57:171-80
   Excelente revisión no solo en relación con el transplante sino también en la descripción clínica, clasificación, patogenia (función de los osteoclastos y control genético) y medidas terapéuticas. Se insiste en la posibilidad de desarrollo de Hipertensión pulmonar post-transplante como complicación severa y no infrecuente
5. Steward CG, Pellier I, Majan A et al. Severe pulmonary hypertension: a frequent complication of stem cell transplantation for malignant Osteopetrosis. Br J Haemotol 2004;124:63-71.
   Interesante para conocer aspectos del transplante de médula ósea y sus diversas complicaciones, entre ellas la severa hipertensión pulmonar que desarrolló la paciente aquí presentada. “La hipertensión pulmonar es una regular y severa complicación del transplante de células madre hematopoyéticas de médula ósea en los pacientes con Osteopetrosis infantil maligna, sucediendo en el 29% de los pacientes así tratados en un seguimiento de 6 años”
6. Wilson CJ, Vellodi A. Autosomal recessive osteopetrosis: diagnosis, management and outcome. Arch Dis Child 2000;83:449-52.
   Ver cuadro en el que se detallan las investigaciones a realizar en un niño en el que se sospecha una Osteopetrosis.