EVOLUCIÓN DEL CASO...

Exploraciones complementarias realizadas: Hemograma y bioquímica (función hepática y renal) con frotis: sin alteraciones. Ecocardiografía: insuficiencia mitral leve por valvula mixomatosa. Estudio oftalmológico: opacidad corneal difusa leve con alteraciones en la refracción. Estudio ORL: audiometría y potenciales evocados normales. Serie ósea...

Informe radiológico: Craneo con engrosamiento de los diploes y silla turca en J. Sutil deformación de algunas vertebras con convexidad de anterior de la cara posterior de los cuerpos (imagen en anzuelo). Costillas engrosadas ("en espátula"). Pelvis con estenosis de base de pala iliaca. Huesos de miembros toscos y anchos, metacarpianos cortos. Todas estas imagenes son sugestivas de enfermedad de depósito.

Con todos estos datos podemos diseñar la siguiente lista de problemas:

1. Enfermedad de depósito a filiar:

1.1 Talla baja "displásica" con afectación articular (limitación de los movimientos)

1.2 Hepatomegalia

1.3 Insuficiencia mitral por válvula mixomatosa

1.4 Opacidad corneal difusa

Aunque no resulta necesario ya que sabemos casi con total certeza que se trata de una enfermedad de depósito, podemos analizar pormenorizadamente las causas de cada problema. Talla baja, hepatomegalia e insuficiencia valvular presentan causas muy diversas por lo que resulta más fácil aternernos al problema que menos diagnóstico diferencial plantea, la opacidad corneal difusa, y utilizar el resto de los problemas para ir acotando las posibilidades:

a) Embriopatías: rubeola fetal, síndrome warfarínico. La talla baja del paciente se fue instaurando progresivamente, no hay retraso psicomotor y el resto de los hallazgos no son comunes en estos procesos. Los podemos descartar sin dificultades.

b) Cromosomopatías: trisomía 18, delección 18q, trisomía 9 mosaico. Se procedió a un cariotipo: XY normal, que descarta estas posibilidades.

c) Displasias óseas: acromesomélica y osteogénesis impefecta tipo 1. La serie ósea realizada descarta estos diagnósticos (la forma acromesomélica presenta un acortamiento muy llamativo de antebrazos y de todos los huesos de la mano; por otra parte, nuestro paciente no ha presentado fracturas en ningún momento de su vida y la serie ósea no muestra datos de osteoporosis).

d) Enfermedades metabólicas: mucopolisacaridosis, mucolipidosis, glicolipidosis.

e) Otros síndromes: Lipodistrofia congénita, Chediak, Cockayne, Nevus linear sebaceo, Rieger, Roberts, Winchester.

Sin gran dificultad podemos concluir que estamos ante una enfermedad metabólica (mucopolisacaridosis, mucolipidosis o glicolipidosis). Si tenemos en cuenta que las mucolipidosis y las glicolipidosis cursan con un progresivo e importante retraso psicomotor y que nuestro paciente ya con 9 años no tiene, podemos quedarnos con el grupo de las MUCOPOLISACARIDOSIS. A la espera del resultado de mucopolisacáridos en orina podemos adelantarnos con el diagnóstico diferencial clínico que mostramos en la tabla 1.

Tabla 1. Diferenciación clínica de las mucopolisacaridosis.
Tipo y subtipo	Epónimo	Clínica
MPS I H	Hurler	Alteración corneal, grandes alteraciones óseas. Visceromegalias. Cardiopatía. Retraso mental. Exitus precoz.
MPS I S	Scheie	Alteración corneal, rigidez articular. Inteligencia normal. Larga supervivencia.
MPS I H/S	Hurler-Scheie	Intermedio entre los dos anteriores.
MPS II A	Hunter (grave)	Disostosis múltiple. Organomegalia. Retraso mental. Córnea no afectada. Mueren antes de los 15 años.
MPS II B	Hunter (leve)	Inteligencia normal. Estatura corta. Sobreviven 20-60 años.
MPS III	Sanfilippo	Deterioro mental grave. Dismorfias leves. Hiperactividad.
MPS IV A	Morquio A	Anomalías esqueléticas dominantes. Afectación corneal. Mielopatía. Neumopatías.
MPS IV B	Morquio B	Alteraciones menos intensas. Más larga supervivencia.
MPS V	MPS I H/S	Corresponde al Hurler-Scheie
MPS VI	Maroteaux-Lamy	Disostosis múltiple. Afectación corneal. Inteligencia normal.
MPS VII	Sly	Disostosis múltiple. Visceromegalia. Amplio espectro de gravedad.
Tomado de M. Cruz y J. Bosch. Atlas de Síndromes Pediátricos. Edt. Espaxs 1998

Estudio metabólico:

- Cribado de glicosaminoglicanos en orina: test de DMB 17.3 mg/mol/creat (VN: 0.4-6.1). Test de Berry positivo. Dermatán sulfato y heparán sulfato elevados.

- Actividad lisosomal en leucocitos: Aril-sulfatasa: normal, Alfa-L-iduronidasa: disminuida (0,8%)

DIAGNOSTICO: MUCOPOLISACARIDOSIS tipo I (variante intermedia Hurler-Sheie)

AUTOR: Dr. J. Guerrero-Fdez.

Fecha de publicación: 01/03/10

Acceda a los comentarios generados por quienes participaron en el Centro de Discusión (Blog)

PENDIENTE DE TERMINAR

Las mucopolisacaridosis son enfermedades hereditarias y progresivas, causadas por mutaciones de los genes que codifican las enzimas lisosomales encargadas de degradar los glicosaminoglicanos (GAG, mucopolisacáridos ácidos).

Los GAG son polisacáridos largos sin ramificaciones y contienen repeticiones de una unidad de disacáridos. Las unidades de disacáridos contienen uno de estos dos azúcares modificados: N-acetilgalactosamina o N-acetilglucosamina y un ácido urónico como el glucuronato o iduronato. Una vez sintetizados se unirán a proteínas (proteoglucanos) que servirán de sostén del tejido conjuntivo así como de membranas celulares y nucleares. Los GAG están negativamente cargados y confieren a las moléculas de las que forma parte (proteoglucanos) alta viscosidad a una solución. Junto a esta característica, también se observa una compresibilidad baja la cual hace que estas moléculas sean ideales como líquido lubricante de las articulaciones. Al mismo tiempo, su rigidez brinda integridad estructural a las células y provee vías entre las células, permitiendo la migración celular. Los GAG específicos de significancia fisiológica son el ácido hialurónico, dermatan sulfato, condroitin sulfato, heparina, heparan sulfato y queratan sulfato (tabla 1).

GAG	Localización
Hialuronato	Líquido sinovial, humor vítreo, MEC del tejido conectivo laxo
Condroitin sulfato	cartílago, hueso, válvulas cardiacas
Heparan sulfato	Membranas basales, componentes de las superficies celulares
Heparina	Componente de los gránulos intracelulares de los mastocitos que recubren las arterias de los pulmones, hígado y piel
Dermatan sulfato	Piel, vasos sanguíneos, válvulas cardiacas
Keratan sulfato	Córnea, hueso, cartílago agregado con condroitin sulfatos

La degradación de los proteoglucanos tiene lugar en los lisosomas y comienza con la eliminación del núcleo proteico, seguida de la degradación del GAG. Un defecto en cualquiera de las enzimas encargadas de este proceso determina el acumulo intralisosómico de GAG y, por ende, una dilatación y acumulo intracelular de lisosomas que alteran, en última instancia, la función celular.

Estos defectos enzimáticos lisosomales siguen una herencia recesiva con excepción de la enfermedad de Hunter (MPS II, iduronato sulfatasa) que está ligada al cromosoma X. Su frecuencia se estima entre el 3,5.4,5/100.000, siendo más frecuentes la MPS tipo III, seguida de la I y la II.

MUCOPOLISACARIDOSIS I. Defecto de la enzima alfa-L-iduronidasa, codificada por 4p16.3. Las mutaciones de los alelos W402X y Q70X representan la mayoría de los casos de MPS I y se requiere homocigosis o heterocigosis compuesta (autosómica recesiva) para padecer la enfermedad.

Esta forma de MPS tiene un amplio espectro clínico según la mutación (actividad de la enzima). Las mutaciones sin sentido dan lugar a las formas más graves (Hurler) mientras que aquellas que suponen cambio de sentido suelen ser más leves (Sheie o Hurler-Sheie). Dicho déficit enzimático supone un fallo parcial o total en la degradación de Heparan y dermatan sulfato y, por tanto, una acúmulo progresivo de los mismos en prácticamente todas las células del organismo (véase tabla 1). En las formas graves (Hurler) dicho acumulo ya es clínicamente detectable entre los 6 y 24 meses de edad, mientras que en las leves (Sheie) lo es a partir de los 5 años.

Clínicamente cualquier forma de MPS I tiene opacidad corneal y contracturas articulares. Los rasgos faciales toscos, la visceromegalia, la talla baja y la disostosis múltiple son hallazgos prácticamente constantes pero en grados dependientes del déficit enzimático. Por último, solo el retraso mental está presente en las formas graves (Hurler y algunos casos de Hurler-Sheie). Véase tabla 2:

Manifestaciones	Hurler	Sheie
Retraso mental	+	-
Rasgos faciales toscos	+	(+)
Opacidades corneales	+	+
Visceromegalia	+	(+)
Hipocrecimiento	+	(+)
Contracturas articulares	+	+
Disostosis múltiple (displasia esquelética)	+	(+)
Inclusiones leucocitarias	+	(+)

El diagnóstico de sospecha es sencillo en presencia de varios signos clínicos sugerentes de "enfermedad de depósito": visceromegalia (la más constante aunque puede faltar en la MPS tipo IV o Morquio), opacidad corneal, displasia esquelética (afectación vertebral predominante), retraso mental y/o contracturas articulares. La facies tosca representa una característica que, en presencia de las anteriores, debe hacer sospechar una MPS. Todos estos signos obligan a la realización de un cribado electroforético de glicosaminoglicanos en orina: heparan, dermatan, queratán y condroitín sulfato. La tabla 3 muestra el diagnóstico diferencial que a partir de éstos se puede establecer entre los diversos tipos de MPS. En la MPS I, la que nos ocupa, solo se elevan el heparán y dermatán sulfato, lo que crea diagnostico diferencial con la MPS tipo II (Hunter) y tipo VII (Sly):

	I	II	III	IV	VI	VII
Dermatán sulfato	+	+			+	+
Heparán sulfato	+	+	+			+
Queratán sulfato				+		+
Condroitín sulfato				(+)		+

El diagnóstico diferencial clínico y del cribado de MPS en orina permitirán acotar el diagnóstico final que deberá confirmarse mediante la medición en linfocitos o fibroblastos de la actividad de la enzima lisosomal sospechosa, en este caso alfa-L-iduronidasa, y si es posible, el estudio molecular (4p16.3).

El tratamiento...

 

Página principal